Bielenberg J (2007) Glycyrrhetinsäure aus der Süßholzwurzel reduziert die Dicke des kutanen Fettgewebes nach topischer Anwendung. Kos Med 32: 60 – 64.

Einleitung

Nicht nur der Body-Mass-Index (BMI) gilt als Risikokriterium, sondern auch der Bauchumfang, d. h. viszerale Adipositas. Das Herzinfarktrisiko liegt bei vermehrtem Bauchfett bis zu um das 4,5 fache höher. Das kutane Fettgewebe konnte als endokrines, Hormon produzierendes Gewebe entlarvt werden, das auf vielfache Weise in Stoffwechselabläufe involviert ist und an der Pathogenese des metabolischen Syndroms mitbeteiligt ist.

 

Die Neubildung von Fettzellen (Adipogenese) ist ein biologisch hochkontrollierter Prozess und wird seit mehr als 25 Jahren intensiv erforscht [2]. Die Fettvorläuferzellen erhalten unter anderem durch hormonelle und nutritive Faktoren Signale für ihre letztliche Differenzierung. Auch die Zell-Zell-Kommunikation ist in die Adipozytendifferenzierung involviert. Das Gleichgewicht zwischen Neubildung, Wachstum und Auflösung (Apoptose) der Adipozyten bestimmt das gesamte Körperfett.

 

Die zwischen Kutis und Körperfazie gelegene Subkutis besteht weitgehend aus einer, bis mehrere Zentimeter dicken, Schicht von Fettgewebe und modelliert damit die Körperoberfläche. Die Dicke der Subcutis ist unterschiedlich und von verschiedenen Faktoren abhängig. Ihr Gesamtgewicht beträgt normalerweise zwischen 20 – 25 kg! Sie enthält die Hälfte bis 2/3 der Gesamtfettmasse des Organismus. Fettgewebe kommt im Körper um fast alle Organe herum vor. Es ist aber vor allem in der Subcutis vorhanden, wo es ein Fettpolster bildet. Die Verteilung der Fettpolster ist beim Mann und der Frau verschieden.

 

• Beim Mann dominiert es in der oberen Körperhälfte, vor allem am Bauch
• Bei der Frau ist es vor allem im unteren Bereich des Körpers unterhalb des Nabels an Becken, Gesäß und Oberschenkeln lokalisiert

 

Die Haut- ein endokrines Organ

Das Fettgewebe ist ein echtes endokrines Organ. Es produziert neben Leptin Adipozytokine, wie z.B. PAI-1, den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor, Angiotensinogen, Angiotensin II, Adiponektin, das Interleukin 6 (IL-6), den Tumornekrosefaktor (TNF-α) sowie Resistin und Prostaglandine, die bei der Pathophysiologie der Begleit-und Folgeerkrankungen der Adipositas wie Bluthochdruck, Thrombose, kardiovaskulären Erkrankungen, sowie bei Entzündungsreaktionen und Störungen der Immunabwehr beteiligt sind. Das Fettgewebe produziert auch Cortisol, dem in der Folge eine besondere Aufmerksamkeit geschenkt wird, da es eine zentrale Rolle für die Adipozytendifferenzierung besitzt [3].

 

In vitro- Präadipozytenkultursysteme, die die meisten kritischen Aspekte der Fettzellbiosynthese in-vivo- widerspiegeln können, haben einen Einblick ermöglicht, in alle molekularen Prozesse, die die Adipozytendifferenzierung beeinflussen. Die adipogenetischen Transkriptionsfaktoren Peroxisom-Proilferator-Aktivierungsfaktor γ und CCAAT / Enhancer-Bindungsprotein α spielen eine Schlüsselrolle in der komplexen transkriptionellen Kaskade, die in die Adipogenese involviert ist [2]. Die Adipozytenpräkursoren erhalten auch durch hormonelle und nutritive Faktoren Signale für ihre letztliche Differenzierung. Auch die Zell-Zell-Kommunikation ist in die Adipozytendifferenzierung involviert. Das Gleichgewicht zwischen De-novo-Differenzierung, Wachstum und Apoptose der Adipozyten bestimmt das gesamte Körperfett. Einen wesentlichen Impuls für das Größenwachstum der Fettzellen liefert das Hormon Cortisol. Insulin, IGF-1 (Insulinlike growth factor) und Wirkstoffe, die den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöhen, gelten als Effektoren der Adipozytendifferenzierung. Mit einem neuen Wirkstoff aus der Süßholzwurzel, der Glycyrrhetinsäure gelang es kürzlich einem Forscherteam aus Padua, Italien, die kutane Cortisolbiosynthese und das Adipozytenwachstum zu beeinflussen [1].

 

Adipozytenregulation und Wachstum

 

Das Fettgewebe beinhaltet verschiedene Zelltypen. Nur ein Drittel des Fettgewebes besteht aus Adipozyten. Weitere Bausteine sind u. a. Fibroblasten, Makrophagen, Monozyten und Präadipozyten. Zwei Prozesse sind an der Bildung von Adipozyten beteiligt. Erstens die Bildung von Präadipozyten aus mesenchymalen Stammzellen und zweitens die Umwandlung dieser in Fettzellen [5]. Hormonelle Aktivität und Transkriptionsfaktoren sind für die Adipozytendifferenzierung aus Präadipozyten verantwortlich. Bereits 1987 hatten Hauner und Mitarbeiter nachgewiesen, dass die Gabe von Cortisol oder anderer Corticosteroide in physiologischen Konzentrationen in Gegenwart von Insulin zu Stromazellen des Fettgewebes zu einer 30-70 fachen Zunahme der Zahl sich entwickelnder Fettzellen führte [4]. Hauner züchtete vasculäre Bindegewebszellen des kutanen Fettgewebes. In Gegenwart von 0,2 nM Triiodthyronin und 8,5 mikroMol Insulin, differenzierten 25 % der Zellen innerhalb von 18 Stunden zu Fettzellen, begleitet von einer Lipidakkumulation sowie einer Zunahme der Expression der Lipoproteinlipase und Glycyerol-3-Phosphat-dehydrogenase. Cortisol konnte durch Dexamethason und teilweise durch Aldosteron ersetzt werden. Sexualhormone hatten keinen Effekt [11].

Heute weiß man, dass die Bildung von Fettzellen ein komplexer Prozess ist. Die Zunahme des Fettgewebes kann auf verschiedenartige Weisen erfolgen. Die Differenzierung von Präadipozyten ist ein streng regulierter Mechanismus, der durch die temporale Expression von Transkriptionsfaktoren gesteuert wird. Das Gleichgewicht zwischen Lipogenese und Lipolyse bestimmt die Menge an Lipidtropfen, die innerhalb des Fettgewebes gespeichert werden können. Letztendlich muss eine Zunahme des Fettgewebes das Ergebnis der Bereitstellung von Stammzellen für die Bildung von Präadipozyten sein, die in eine Kaskade von Proliferierung und Differenzierung mündet.

 

 

Tomlinson und Stewart untersuchten, welche Rolle Glucocorticoide, bzw. deren Prärezeptoren besitzen. Prärezeptor ist die mit den Glucocorticoid-Rezeptoren vergesellschaftete 11ß-OH-Steroiddehydrogenase (11ß-HSD), die an der Bildung von Cortisol aus Cortison und umgekehrt steuert [6].

11-ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase (11ß-HSD)

 

11-ß-HSD gehören zur Gruppe der Short-Chain-Dehydrogenasen. Das Enzym besitzt zwei Isoformen. Typ I ist bidirektional, d. h., es besitzt Dehydrogenase- (Cortisol ins Cortison) und Reduktase-Aktivität (Cortison ins Cortisol). Überwiegend fungiert das Enzym jedoch als Reduktase, um aktive Glukokortikoide zu generieren, z.B. aktives Cortisol aus Cortison [7]. Bisher ist nicht klar, welche Faktoren die Reaktionsrichtung des Enzyms bestimmen. Das Enzym wird in hohen Konzentrationen im Fettgewebe exprimiert, kommt aber auch in Gonaden, Knochen, Auge und Gehirn, besonders im Hippocampus vor.

 

Die Expression der 11ß-HSD1 wird reguliert durch Wachstumsfaktoren, Cytokinen und pharmakologischen Wirkstoffen. Cytokine, wie Interleukin 1ß und TNF-α sind potente Induktoren der Enzym-Aktivität und Expression. In Präadipozyten der Haut und des Omentums hemmt IGF-1 die Aktivität der 11ß-HSD1 und limitiert so die Verfügbarkeit des Cortisols zu den Glucocorticoid-Rezeptoren. Cytokine, unter anderem IL-1ß und TNF-α sind starke Induktoren der Enzymaktivität und deren Expression. Auch Glucocorticoide erhöhen die Aktivität. Cortisol als Produkt der Enzymaktivität kann dadurch einen „Fast-Forward-Mecahnismus“ bewirken, also eine Art „Autokatalyse“ [6].

Bekanntlich kann Glucocorticoid-Exzess (Cushing-Syndrome) viszerale Fettleibigkeit, Dyslipidämien, Insulin-Resistenz und Bluthochdruck verursachen. Das Cushing –Syndrom ist allerdings selten und bei übergewichtigen Patienten ist meist der zirkulierende Glucocorticoid-Spiegel nur leicht erhöht [8]. Auf zellulärer Ebene können Glucocorticoide im menschlichen Fettgewebe aus inaktiven Cortison durch Oxo-reduktase –Aktivität der 11-ßHSD Typ 1 generiert werden [9]. Transgene Mäuse mit einer Überproduktion der 11ß-HSD 1 entwickeln eine viscerale Fettleibigkeit, Insulin-Resistenz, Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck [10]. In Präadipozyten sind Glucokortikoide essentiell für die Adipogenese und hemmen die Zellproliferation [11]. Ausgereifte Adipozyten expremieren späte Differenzierungs-Gene, die in den Lipidmetabolismus und den Lipidtransport involviert sind, wie die Glycyerol-3 phosphat-Dehydrogenase und das Fettsäure-Bindungsprotein. Viele dieser Gene werden durch Glucocorticoide gesteuert [12]. Die nicht selektive Hemmung der 11ßHSD1 kann in vitro die Adipozytendifferenzierung hemmen [13].

Fazit:

 

Ohne Cortisol können sich keine Adipozyten bilden [14]. Eine erhöhte Aktivität der 11HSD während der Adipozytendifferenzierung sichert die Bereitstellung von Cortisol und sichert damit die kontinuierliche Adipozytendifferenzierung [6].

 

Bereits 1999 konnten Bujalska und Mitarbeiter nachweisen, dass durch die Hemmung der 11ß-HSD1 durch Glycyrrhetinsäure aus der Süßholzwurzel die Aktivierung von Cortisol aus Cortison gehemmt werden kann [15].

 

Glycyrrhetinsäure und das Fettgewebe

Unter diesen Aspekten lag die Assoziation nahe, das durch Gabe von Glycyrrhetinsäure die Adipozytendifferenzierung und die Bildung von Fettgewebe zu hemmen. Da die Nebenwirkungen bei oraler Gabe von Glycyrrhetinsäure aufgrund der Interaktion mit 11ß-HSD2 in der Niere und dem daraus resultierenden Pseudohyperaldosteronismus eine ständige Überwachung des Patienten notwendig macht, wurde die Idee geboren, durch kutane Anwendung über eine Creme, hohe Wirkstoffkonzentrationen direkt in das cutane Fettgewebe einzubringen [1]. Anhand von Penetrationsstudien war der Nachweis bereits gelungen, dass Glycyrrhizinsäure nach topischer Applikation in die Haut penetriert und in lebenden Hautschichten nachweisbar ist [16]. Eine perkutane Absorption des unveränderten Wirkstoffs in die Rezeptorphase konnte nicht nachgewiesen werden, was aus der Sicht potentieller Nebenwirkungen von Bedeutung ist [1]. Armanini und Mitarbeiter untersuchten die Effekte der topischen Anwendung von Glycyrrhetinsäure auf Hemmung der Adipozytendifferenzierung durch Interaktion von Glycyrrhetinsäure mit „Gap-junctional communication“.

 

Ein vielzelliger Organismus kann nur überleben, wenn zwischen den einzelnen Zellen ein ständiger Informationsaustausch stattfindet. Neben der neuronal und endokrin vermittelten Kommunikation weit entfernter Zellen gibt es die direkte Zell-Zell-Kommunikation. Diese Kommunikation ist in einem multizellulären Organismus essentiell für die Embryogenese, die Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase und für die Koordination der Aktivität und der Proliferation einzelner Zellen. Ein Teil der Zell-Zell-Kommunikation sind „gap junctions“, spezifische Kanäle in der äußeren Plasmamembran. Die Kanäle werden zwischen benachbarten Zellen ausgebildet, durch die ATP unabhängig durch Diffusion Moleküle wandern können. Moleküle, die ein kleineres Molekulargewicht als 1,2 kDa besitzen, können passieren. Die Halbwertszeit von Gap junctions beträgt nur 1-3 Stunden. Gap junctions spielen eine wichtige Rolle in der Kontrolle normalen Wachstums. Ein Wissenschaftlerteam aus dem Laboratory for Obesity, Yokohama, Japan, untersuchte die Bedeutung von Gap junktions in der Adipogenese und potentielle Hemmeffekte durch 18-alpha-Glycyrrhetinsäure (AGA). 3T3-L1 Preadipozyten wurden differenziert in Gegenwart des GAP-junction Inhibitor AGA. Die Akkumalation cytoplasmatischer Triglyceride wurde gemessen. Das Ergebnis war, dass AGA die Adipozytendifferenzierung dosisabhängig hemmt. Die Lipidakkumulation und die mRNA –Spiegel von C/EBP alpha, Peroxisomen Proliferator aktivierten Rezeptor gamma und des Glucose-Transporter 4 wurden deutlich reduziert in AGA –behandelten Adipozyten. AGA wirkt via Gap junctions dosisabhängig hemmend auf die Adipogenese [17].

 

In jüngster Zeit finden Glycyrrhetin-säurehaltige Salbenzubereitungen Anwendung zur Therapie der Neurodermitis. In der Kosmetik werden Süßholzwurzel-Präparate zur Vermeidung von Hautentzündungen und zur Vorbeugung von Hautirritationen verwendet. In Asien sind Cremes mit Süßholzextrakt populär, als traditionelle gut verträgliche kutane Bleichmittel [7]. Ein Zusatz von Glycyrrhizinsäure zu Arzneiformen für die topische Anwendung kann ebenfalls deren Wirksamkeit verbessern, wie z.B zu Idoxuridin, erstens aufgrund der antiviralen Eigenwirkung und weiterhin aufgrund der verbesserten Hautpermeation von Idoxuridin in Gegenwart von Glycyrrhizinsäure [8].

 

Die Studie

 

Armanini und Mitarbeiter untersuchten 18 gesunde Frauen im Alter zwischen 20 –33 Jahren mit normalem Body-Mass-Index (BMI), denen eine Creme auf die Oberschenkel appliziert wurde. 9 Probandinnen erhielten eine Cremegrundlage mit 2,5 % Glycyrrhetinsäure*, 9 Probandinnen erhielten lediglich die Cremegrundlage appliziert. Nach einem Monat wurde die Dicke des subcutanen Fettgewebes der behandelten Oberschenkel mithilfe von Ultraschall gemessen. Das Ergebnis war, dass es zu einer deutlichen Reduktion des cutanen Fettgewebes bei der Wirkstoffgruppe gegenüber der Placebogruppe kam (in Italien und Deutschland in Apotheken erhältlich als Minus Adip^®-. Fa Newfields).

Fazit

Cortisol liefert einen wichtigen Stimulus für die Adipozytendiffernzierung ais Präadipozyten. Die 11-Hydroxy-Steroiddehydrogenase des cutanen Fettgewebes generiert Cortisol aus Cortison. Studien haben belegt das Gycyrrhetinsäure die Enzymaktivität hemmt. Armanini und Mitarbeiter konnten in einer Studie den Nachweis liefern, dass durch die Gabe des Süßholz- bzw. Lakritz-Inhaltsstoffes Glycyrrhetinsäure als Creme (Minus Adip^®, Fa. Newfields) kutane Fettdepots abgebaut werden, indem die Cortisolbiosynthese durch Interaktion mit der 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase lokal gedrosselt wird und die Adipozytenbildung- und Größenreifung gehemmt wird, was zu einer Abnahme des Umfanges des Oberschenkels und zu einer Abnahme der Dicke der Fettschicht des Oberschenkels führt.