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Chronisch lichtgeschädigte Haut – Ergebnisse einer Experten-Konferenz

Chronically light-damaged skin – results of an expert conference

Keywords | Summary | Correspondence | Literature

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Schlüsselworte

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Summary

Chronically light-damaged skin is not only an increasing clinical but also a cosmetic indication for treatment, because chronic cumulative sun exposure is responsible for up to 80% of all visible skin aging processes in the face. In addition to cumulative UV exposure, the risk factors for the development of AK include many other factors. The rough, scaly maculae, papules or plaques rarely appear as solitary lesions, often several AK are present in the light-exposed, chronically light-damaged area or already precursors of AK with atypical kera-tinocytes (field cancerization). Since the transition from AK to squamous cell carcinoma (SCC) is fluid, adequate and individual therapy is recommended at an early stage. During a conference with nine experts from the field of dermatology, the current data situation and the expertise of the committee members on the therapy of chronically light-damaged skin were discussed. The aim of the scientific expert panel was to prepare recommendations for the application of photodynamic therapy (PDT, in particular daylight PDT) in chronic AK patients as well as the aesthetic therapy of chronically light-damaged skin using Restylane® Skin-boosters™ for skin rejuvenation (neck and cheek wrinkles indications).

Zusammenfassung

Die chronisch lichtgeschädigte Haut stellt nicht nur eine zunehmende klinische sondern auch eine kosmetische Behandlungsindikation dar, denn die chronisch-kumulative Sonnenexposi-tion wird für bis zu 80% aller sichtbaren Hautalterungsprozesse im Gesicht verantwortlich gemacht. Neben der kumulativen UV-Exposition gehören zu den Risikofaktoren zur Ausbildung von AK viele Faktoren. Die rauen, schuppenden Maculae, Papeln oder Plaques, treten selten als Solitärläsionen auf, häufig sind im lichtexponierten, chronisch lichtgeschädigten Areal mehrere AK oder bereits Vorstufen von AK mit atypischen Keratinozyten vorhanden (Feldkanzerisierung). Da der Übergang von einer AK zum Plattenepithelkarzinom (PEK) fließend ist, wird frühzeitig eine adäquate und individuelle Therapie empfohlen. Im Rahmen einer Konferenz mit neun Experten aus dem Bereich Dermatologie wurde die aktuelle Datenlage und die Expertise der Gremiumsmitglieder zur Therapie chronisch lichtgeschädigter Haut erörtert. Ziel des wissenschaftlichen Expertengremiums war die Erstellung von Empfehlungen für die Anwendung von Photodynamischer Therapie (PDT, insbesondere Tageslicht-PDT) bei chronischen AK-Patienten sowie die ästhetische Therapie chronisch lichtgeschädigter Haut mittels Restylane® Skinboos-ters™ zur Hautverjüngung (Indikationen Hals und Wangenfalten).

Heike Buntrock1, Martina Kerscher2,Peter Arne Gerber3, Martina Hund4,Anna da Mota5,Rodrigo da Mota6, Wolfgang Philipp-Dormston7, Maja Waibl8, Rolf-Markus Szeimies9

 

1 Abteilung Biochemie und Molekularbiologie, Fachrichtung Kosmetikwissenschaft, Universität Hamburg
2 Abteilung Biochemie und Molekularbiologie, Fachrichtung Kosmetikwissenschaft, Universität Hamburg
3 Dermatologie am Luegplatz, Praxis für Dermatologie und Ästhetik und Lasermedizin, Düsseldorf
4 RZANY & HUND, Privatpraxis für Dermatologie und Ästhetische Medizin, Berlin
5 Privatpraxis – Dr. Hilton & Partner, Düsseldorf
6 Privatpraxis – Dr. Hilton & Partner, Düsseldorf
7 Hautzentrum Köln, Dr. med. Wolfgang G. Philipp-Dormston & Partner, Köln
8Privatpraxis für Dermatologie, Allergologie und Ästhetische Medizin – Laserzentrum, Berlin
9Klinikum Vest, Recklinghausen

Chronisch lichtgeschädigte Haut

Die menschliche Haut ist tagtäglich einer Vielfalt unterschiedlichster Umweltfaktoren ausgesetzt. Dabei kommt der UV-Exposition im Laufe des Lebens eine besondere Bedeutung zu, denn die Einwirkung von UV-Strahlung kann dosisabhängig zu akuten und chronischen Lichtschäden der Haut führen. Abhängig von der Genetik des Menschen, d. h. insbesondere von seinem Hauttyp, induziert die kumulative Einwirkung genomverändernder UV-Strahlen auf die Haut dramatische Defekte an basalen Keratinozyten, Melanozyten und Fibroblasten. Klinische Zeichen der chronisch-lichtgeschädigten Haut bestehen in aktinischer Elastose, Hyper- und Depigmentierungen, aktinischen Keratosen, Teleangiektasien und Falten. Aktinische Keratosen (AK), definiert als Proliferation zytologisch atypischer Keratinozyten im Bereich der epidermodermalen Junktionszone [1], treten fast ausschließlich an den chronisch sonnenexponierten Körperarealen, den sogenannten „Sonnenterassen“ der Haut auf (unbehaarte Kopfhaut, Gesicht, „H-Region“, Hals, Dekolleté, Handrücken). In Europa ist etwa jeder zweite Mensch über 60 Jahren von mindestens einer AK betroffen, in Deutschland beträgt die jährliche Zahl der von Dermatologen behandelten und dokumentierten AK-Fälle rund 1,7 Millionen [2]. Vermutlich liegt die Anzahl der tatsächlich an AK erkrankten Patienten jedoch wesentlich höher, zumal in den letzten Jahren eine deutliche Zunahme der AK festgestellt wurde [3, 4]. Neben der kumulativen UV-Exposition gehören zu den Risikofaktoren zur Ausbildung von AK ein heller Hauttyp, das Lebensalter, geographische Einflüsse, geschlechtsbedingte Unterschiede (z.B. in der Kopfbehaarung), berufs- und freizeitbedingte Sonnenexposition, genetische Erkrankungen mit DNS-Reparatur-Defekten und Immunsuppression [5]. Die rauen, schuppenden Maculae, Papeln oder Plaques, die hautfar­ben, rötlich oder rötlich-braun imponieren, treten selten als Solitärläsionen auf, häufig sind im lichtexponierten, chronisch lichtgeschädigten Areal mehrere AK oder bereits Vorstufen von AK mit atypischen Keratinozyten vorhanden (Feldkanzerisierung) [3-5]. Da der Übergang von einer AK zum Plattenepithelkarzinom (PEK) fließend ist, wird frühzeitig eine adäquate und individuelle Therapie empfohlen [4-6].

 

Die chronisch lichtgeschädigte Haut stellt aber nicht nur eine zunehmende klinische sondern auch eine kosmetische Behandlungsindikation dar, denn die chronisch-kumulative Sonnenexposition wird für bis zu 80% aller sichtbaren Hautalterungsprozesse im Gesicht verantwortlich gemacht [7, 8].

 

Im Rahmen einer Konferenz mit neun Experten aus dem Bereich Dermatologie wurde die aktuelle Datenlage und die Expertise der Gremiumsmitgliederzur Therapie chronisch lichtgeschädigter Haut erörtert. Ziel des wissenschaftlichen Expertengremiums war die Erstellung von Empfehlungen für die Anwendung von PhotodynamischerTherapie (PDT, insbesondere Tageslicht-PDT) bei chronischen AK-Patienten sowie die ästhetische Therapie chronisch lichtgeschädigter Haut mittels Restylane® Skinboosters™ zur Hautverjüngung (Indikationen Hals und Wangenfalten).

 

Photodynamische Therapie bei aktinischen Keratosen

Konventionelle PDT / Daylight PDT

Zur Behandlung der AK steht eine Vielzahl von Therapien zur Verfügung [4]. Da die primär destruktiven, läsionsgerichteten Therapieverfahren dem Problem der Feldkanzerisierung und der Erfassung subklinischer Läsionen allerdings nicht gerecht werden, sind flächig wirksame Verfahren wie die konventionelle PDT (cPDT) und die DayLight-PDT(DL-PDT) bei multiplen, flächigen AK von Vorteil [5, 10]. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass das Vorliegen von AK vermehrt als chronisch-progressive Erkrankung wahrgenommen wird und mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einhergeht, weitere AK und PEK zu entwickeln [4]. Vorteilhaft ist neben der unkomplizierten Durchführung einer PDT auch die Tatsache, dass die Behandlung multipler und subklinischer Läsionen mit einer einzelnen Anwendung durchgeführt und bei Bedarf wiederholt werden kann [1, 3].

 

Das Verfahren der PDT beruht auf einer selektiven Destruktion präkanzeröser Veränderungen in der Epidermis. Durch die topische Anwendung einer photosensibilisierenden Substanz (5-Aminolävulinat (ALA) oder Methyl-Aminolävulinat (MAL)) und die nachfolgende Beleuchtung mit Licht geeigneter Wellenlänge bilden sich in den atypischen Keratinozyten reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die zur phototoxischen Zellschädigung und schließlich zur Nekrose und Apoptose führen. Mit Ansprechraten von bis zu 91% zählt die cPDT, die in Kombination mit einer Rotlichtquelle durchgeführt wird, zu den effektivsten Therapieverfahren bei AK [6]. Problematisch ist jedoch die ausgeprägte Schmerzhaftigkeit während der Belichtung, die zu Therapieabbrüchen führen kann [6].

 

Die seit 2015 zugelassene Tageslicht-MAL-PDT mit Metvix® (DL-PDT) hat sich in den letzten Jahren als ein vergleichbar effektives, aber nahezu schmerzfreies Verfahren etabliert [11]. Die MAL DL-PDT mit Luxerm® ist seit 2016 auch zur Selbstapplikation zugelassen. D.h. nach Konsultation des behandelnden Dermatologen und der Entfernung von Schuppen und Krusten im Behandlungsareal kann der Patient die Behandlungsschritte zu Hause selbstständig durchführen.

 

Ideale Wetterbedingungen für die DL-PDT bieten die Sommermonate bzw. die Monate März bis Oktober mit wolkenlosem bis bedecktem Himmel, ohne Regen. Die Außentemperatur sollte über 10°C betragen. Der Patient muss die Zeit im Freien nicht in der prallen Sonne verbringen, ein diffuser Halbschatten ist ausreichend. Während die DL-PDT weniger schmerzhaft ist, sind Hautreaktionen wie Rötung, Blasen und Krusten vergleichbar stark ausgeprägt wie nach einer cPDT [6, 12].

 

Hinsichtlich der Effektivität bei leichten bis moderaten AK sind die MAL cPDT und die MAL DL-PDT laut evidenzbasierter Studien vergleichbar. So konnte etwa in zwei zulassungsrelevanten Studien an Patienten mit multiplen aktinischen Keratosen im Kopfbereich intraindividuell gezeigt werden, dass die DL-PDT der cPDT in ihren Abheilungsraten nicht unterlegen ist (92,8% nach cPDT vs. 89,2% nach DL-PDT). Die Schmerzhaftigkeit der Behandlung war allerdings signifikant geringer mit der MAL DL-PDT (VAS Schmerzscore 0,8 bei DL-PDT vs. 5,7 bei cPDT) [4, 13, 14].

 

Insgesamt geht die MAL DL-PDT mit einer hohen Patientenzufriedenheit einher [15].

In einer großen prospektiven Erhebung an 325 Patienten in 6 europäischen Ländern gaben 80% der Patienten und 90% der behandelnden Ärzte an, dass sie zufrieden oder sehr zufrieden mit dem Therapieergebnis waren [16].

 

Therapiewahl

Die Entscheidung, welche PDT-Behandlung für welches Patientenprofil geeignet ist, wird von mehreren Faktoren beeinflusst (patienten-, läsions- und therapiespezifische Faktoren). Hierzu zählen beispielsweise Alter, Komorbidität, Immunstatus, Adhärenz, Patientenwunsch, Compliance des Patienten, eventuelle Vorbehandlungen, individuelle Toleranz von Nebenwirkungen wie Schmerz, als auch Läsionscharakteristika wie Lokalisation, Anzahl und Ausdehnung der Läsionen (z.B. Graduierung nach Olsen) [4]. Da die Grenze zwischen multiplen AK und Feldkanzerisierung jedoch fließend ist und eine allgemein anerkannte Definition des Begriffs „Feldkanzerisierung“ laut Heppt et al. bislang fehlt [4], sollten bisherige AK Graduierungen überdacht werden. Dies ist gerade vor dem Hintergrund sinnvoll, dass eine Transformation von AK zum PEK vermutlich schon aus diskreten Läsionen möglich ist und nicht notwendigerweise stufenweise über moderate und hyperkeratotische AK erfolgt [4, 17].

Tab. 1: PDT Vor- und Nachbehandlungen.

Vor- und Nachbehandlungen

Die Basis einer Tageslicht-PDT stellt ein UV-Schutz mit hohem Lichtschutzfaktor dar (LSF 50+), der idealerweise bereits durch den Patienten zu Hause aufgetragen wird. Dabei ist für den Behandlungserfolg einer DL-PDT entscheidend, dass im Behandlungsareal ausschließlich chemischer Sonnenschutz angewendet werden darf, da physikalische Filter wie Titandioxid oder Zinkoxid die Absorption des sichtbaren Lichts verhindern. Weitere Vorbehandlungen sind nicht zwingend erforderlich, können bei ausgeprägten und therapieresistenten AK die Effektivität der PDT jedoch steigern, indem sie die Penetration des Photosensibilisators deutlich verbessern (Kürettage, mechanisches Peeling). Neben der Kürettage von Schuppen und Krusten im Behandlungsareal kann die Oberfläche der Läsionen unmittelbar vor der Photosensibilisator-Applikation beispielsweise durch ein abrasives Pad zur Patientenselbstanwendung (Luxerm® Patienten-Kit) angeraut werden.

 

Je nach Bedarf kann das Behandlungsareal direkt nach der PDT z.B. mit Thermalwasser oder -gel, Cold Cream, Coolpads oder NaCl-Kompressen gekühlt werden. In den folgenden Tagen können Produkte zur Wund-, Narben- und Feuchtigkeitspflege angewendet werden sowie Hydrochinon-, Vitamin C- oder Niacinamid-haltige Externa bei Neigung zu Hyperpigmentierungen.

 

Die Kombination aus einer feldgerichteten cPDT/DL-PDT mit einer läsionsgerichteten Nachbehandlung verbliebener AK ist eine mögliche Behandlungsoption im Sinne einer Kombinationsbehandlung [3, 19]. Die ästhetische Behandlung mit minimalinvasiven Verfahren wie Skinbooster, Botulinumtoxin A oder Filler im selben Behandlungsareal ist frühestens 2 Wochen nach einer PDT möglich. Verschiedene Behandlungsareale können gegebenenfalls auch gleichzeitig mit einer PDT zur Therapie von NMSC (Non-Melanoma Skin Cancer wie AK) und einer ästhetischen Behandlung mit minimalinvasiven Verfahren wie Restylane® Skinboosters™ behandelt werden (Tab 1).

 

 

Therapiemodus

Zunächst empfiehlt sich bei der PDT eine befundentsprechende Monotherapie mit einer Nachkontrolle nach 3 bis 7 Tagen. Die Therapiewirksamkeit sollte nach 3 Monaten überprüft werden und ggf. nach 6 Monaten eine abschließende Beurteilung des Befundes erfolgen. Zeigt sich nach 3 Monaten eine unvollständige Abheilung der AK, kann eine weitere Behandlung durchgeführt werden. Im reaktiven Therapiemodus empfiehlt sich für die cPDT Kontrolltermin-abhängig ein Therapieabstand von 3 Monaten. Für die DL-PDT sind 1-2 Anwendungen pro Jahr sinnvoll (Frühjahr/Herbst). Bei Therapieresistenz sollte u.U. das Therapieregime gewechselt bzw. auf Kombinationsverfahren gesetzt werden. Zeigt sich eine vollständige Abheilung, werden regelmäßige Kontrollen empfohlen. Da es sich bei AK zumeist um eine chronische-progressive Erkrankung mit klinisch sichtbaren und subklinischen Läsionen handelt, ist bei Persistenz oder raschen Rezidiven eine repetitive feldgerichtete Therapie anzustreben [3, 6]. Hierdurch wird das Risiko für die Progression in ein Plattenepithelzellkarzinom reduziert [39 – 41].

 

Neben den bereits genannten Faktoren, die die Therapiewahl beeinflussen, spielen für den repetitiven Therapiemodus auch folgende Kriterien eine Rolle:

 

  • Positive NMSC Anamnese
  • Lokalisation der AK
  • Heller Hauttyp mit hoher Lichtempfindlichkeit (Hauttyp I/II/III nach Fitzpatrick)
  • Genetische Defekte (DNS-Reparatur-Enzymdefekte, z.B. bei Xeroderma pigmentosum)
  • Immunsuppression (z.B. bei organtransplantierten Patienten)
  • Kumulative natürliche UV-Lichtexposition (z.B. „outdoor workers“)
  • Artifizielle UV-Lichtexposition (z.B. im Solarium oder als Nebenprodukt beim Schweißen, Metall- und Glasschmelzen).

Tab. 2: Restylane Skinboosters-Behandlung vs. Mesotherapie.

 

Ästhetische Therapie chronisch lichtgeschädigter Haut

Hervorzuheben ist neben der guten Effektivität der PDT in der Behandlung von NMSC wie AK auch die hohe Patientenzufriedenheit, welche sich nicht zuletzt aufgrund der hervorragenden kosme­tischen Ergebnisse zeigt. Bei dieser Behandlung kommt es nicht zu der Bildung von Narben. Zudem beobachteten mehrere Studien etwa nach einer PDT bei mildem, moderatem oder schwerem AFD (Actinic Field Damage) die Verbesserung feiner Falten, fleckiger Hyperpigmentierung, Hautrauhigkeit (taktile Rauhigkeit bei AK/FC), Blässe und Teleangiektasien, sodass eine Hautverjüngung als positiver Nebeneffekt einer PDT angesehen werden kann [19-22, 22, 23].

 

Da in unserer Gesellschaft die Attraktivität einer Person umso höher eingeschätzt wird, je makelloser das Hauterscheinungsbild ist [24-26], wünschen sich Patienten derartige ästhetische Behandlungen, die ohne nennenswerte Auszeit zu effektiven, jedoch natürlichen Ergebnissen von langer Wirkdauer führen. Entsprechend werden auch minimalinvasive ästhetische Behandlungen zur Verbesserung der Hautqualität immer häufiger nachgefragt. Eine etablierte Maßnahme zur flächenhaften Revitalisierung chronisch lichtgeschädigter Haut ist etwa die Substitution von HA mittels intradermaler Injektionen. Aufgrund ihrer biologischen Bedeutung für die Haut und ihrer herausragenden physikochemischen Eigenschaften, insbesondere ihres hohen Wasserbindungsvermögens, kann flächig injizierte HA Hautalterungserscheinungen durch Stimulation der extrazellulären Matrix (EZM) signifikant verbessern. Hervorragend belegt sind die Wirksamkeit und Sicherheit der vielseitig einsetzbaren HA-basierten Restylane® Skinboosters™ anhand aktueller evidenzbasierter Daten. Sie werden oberflächlich subkutan injiziert und haben eine klinisch belegte Wirkdauer von bis zu zwölf Monaten [27]. Ihr langanhaltender, signifikanter Effekt ist auf die Verwendung nicht-animalischer stabilisierter Hyaluronsäure (NASHA) zurückzuführen, besonders im direkten Vergleich zu nicht-stabilisiertem Hyaluron, wie unter anderem Carruthers et al. sowie Williams et al. belegen konnten [28, 29]. In Folge der Restylane® Skinboosters™-Substitution kommt es zu einer Stimulation der Fibroblastenproliferation und -aktivität mit Neusynthese von Kollagen, Elastin und anderen extrazellulären Bestandteilen wie HA und somit zu mehr Hautelastizität, Spannkraft und Feuchtigkeit [30-32]. Die Haut wird hydriert [29, 33, 34] die Elastizität gesteigert [27, 29, 33-36], die Hautoberfläche geglättet [27, 29, 33, 35] und feine Linien sowie Fältchen reduziert [27]. Die positiven Studienergebnisse werden durch eine hohe Patientenzufriedenheit gestützt. Die Hautqualität verbesserte sich laut verblindetem Live-Rating in über 80 % der Patienten. 85 % der Patienten bewerteten den therapeutischen Erfolg positiv und gaben an, dass sie die Behandlung wiederholen würden. Ferner zeigten sich signifikante ästhetische Verbesserungen gemäß Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) der Patienten und verblindeten Rater [35, 37].Restylane® Skinboosters™ werden seit über 14 Jahren verwendet und wurden in über 5,5 Millionen Behandlungen in über 70 Ländern weltweit erfolgreich eingesetzt.

 

Wichtig ist es, eine Restylane®Skinboosters™-Behandlung nicht mit einer Mesotherapie gleichzusetzen (Tab. 2). Während bei einer Mesotherapie auch nicht-stabilisiertes Hyaluron und verschiedene andere Substanzen in unterschiedliche Hautschichten injiziert werden, ist die Wirksamkeit und Sicherheit der Restylane® Skinboosters™, die ausschließlich NASHA enthalten und im Bereich der tiefen Dermis bis oberflächlichen Subcutis mittels SmartClick™ Dosiermethode injiziert werden, klinisch belegt [29, 35-38]. Obwohl die Experten wichtige Unterscheidungsmerkmale von Restylane® Skinboosters™ und Mesotherapie in den Indikationen, der Injektionstiefe und Dosierung verschiedenster Substanzen und Substanzkombinationen, im Behandlungsprotokoll, dem Wirkmechanismus, der Wirkdauer, dem Antidot und der Datenlage sehen, müsste die Mesotherapie zunächst klar definiert werden, um sie von den Restylane® Skinboosters™ abgrenzen zu können. Die Experten sehen jedoch keine Konkurrenz; Restylane® Skinboosters™ und Mesotherapie könnten sich ergänzen.

Vorteile der Restylane® Skinboosters™ im Vergleich zu weiteren minimalinvasiven Behandlungsmöglichkeiten zur Verbesserung der Hautqualität sehen die Experten etwa im evident nachgewiesenen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil (z.B. zeigt die Platelet Rich Plasma (PRP)-Behandlung eine eher schwache Datenlage), in der unterschiedlich langen Downtime (deutlich längere Downtime z.B. beim Laserresurfacing) und im vorhandenen Antidot (im Gegensatz zu Hydroxylapatit).

Abb. 1: Links: Hautbefund Aktivische Keratose. Rechts: 3 Monate nach klassischer MAL-PDT.

Fazit

Die PDT gilt mit ihrer hohen Heilungsrate und den exzellenten kosmetischen Ergebnissen als First-Line-Behandlung der AK. Der Vorteil des feldgerichteten Verfahrens besteht neben der unkomplizierten Durchführung und der Wiederholbarkeit vor allem darin, dass inzipiente, klinisch nicht manifeste AK-Läsionen mitbehandelt werden und so das Auftreten neuer AK verhindert oder verzögert wird. Gemessen an der cPDT sollte die vergleichbar effektive, aber nahezu schmerzfreie DL-PDT als wichtige therapeutische Bereicherung in der Behandlung leicht- und mittelgradiger AK gesehen werden. Dabei hängt die Wahl der geeigneten Behandlung von der Ausdehnung und Lokalisation der AK sowie der individuellen Anamnese des Patienten ab. Da die chronisch lichtgeschädigte Haut aber nicht nur eine zunehmende klinische, sondern auch eine kosmetische Behandlungsindikation darstellt, können verschiedene Behandlungsareale gegebenenfalls auch gleichzeitig mit einer PDT zur Therapie von AK und einem ästhetischen Verfahren wie Restylane® Skinboosters™ behandelt werden. Die HA-basierten Restylane® Skinboosters™ eignen sich hervorragend zur Tiefenhydratation der chronisch lichtgeschädigten Haut, ihre Hautqualität verbessernde Wirkung ist langanhaltend und sicher. Die Revitalisierung der Haut mit Restylane® Skinboosters™ im selben Behandlungsareal ist frühestens 2 Wochen nach einer PDT möglich.

 

Die Basis einer PDT sowie die wichtigste präventive Maßnahme zur Vorbeugung einer chronisch lichtgeschädigten Haut stellt ein konsequenter UV-Schutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF 50+) dar.

Korrespondenz-Adresse

Dr. Heike Buntrock-Döpke
Universität Hamburg
Fachbereich Chemie
Institut für Biochemie und Molekularbiologie
Papendamm 21
D-20146 Hamburg
buntrock@chemie.uni-hamburg.de

Conflict of Interests

Artikel erschienen mit finanzieller Unterstützung der Galderma Laboratorium GmbH.

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