Epidemiologie

Bei 1 bis 3% aller Neugeborenen der weißen Bevölkerung werden kNZN beobachtet [1, 3]. In Abhängigkeit von der Größe der Läsion im Erwachsenenalter und Population reduziert sich die lnzidenz (kNZN >10 cm: <1/20.000, kNZN > 20 cm: 1/500.000) [4, 5]. Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz bis auf 18% im Erwachsenenalter. Zumeist sind sie klein (Durchmesser 1 bis 3 cm) und solitär (90%). Genetisch wird ein autosomal dominanter Erbgang mit variabler Penetranz diskutiert. Eine Geschlechtsprädilektion besteht nicht.

Klinik

Die kNZN durchlaufen hinsichtlich ihres klinischen Erscheinungsbildes einen charakteristischen Entwicklungsprozess. Bei Säuglingen zeigen sich meist scharf begrenzte, symmetrisch konfigurierte, homogen hellbraun pigmentierte Makulae oder flach erhabene Plaques. Postpartal vollzieht sich eine proportionale Größenzunahme entsprechend des Körperwachstums. Histogenetisch ist neben der horizontalen Flächenausdehnung vor allem die vertikale Ausbreitung relevant, da Naevuszellverbände bereits in den ersten Lebenswochen in tiefe Gewebeschichten einwandern. Hierbei kommt es zu einer Ausbreitung und Umscheidung entlang der Adnexe, Nerven- und Gefäßstrukturen. Diese Dynamik ist vor allem bei großen kNZN für eine rasche therapeutische Intervention innerhalb der ersten sechs Lebenswochen von praktischer Relevanz, da zu einem späteren Zeitpunkt die Naevuszellverbände einer Oberflächentherapie nicht mehr zugängig sind. Im weiteren Verlauf zeigt sich in variabler Ausprägung häufig eine homogen hellbraun-braunschwarze Pigmentierung mit zum Teil fleckiger Sprenkelung, eine verstärkte Behaarung mit Lanugo- oder Terminalhaaren, eine Vergröberung der Hauttextur mit lederartiger Oberfläche und verruköser Hypertrophie. Bei tiefer Durchsetzung mit Naevuszellverbänden bis in die Muskulatur entwickeln sich in Folge der unterbrochenen Kontinuität des Koriums knotige, lobuläre bis zerebriforme Formationen (Kapillitium: Cutis verticis gyrata). Zur Beurteilung der Dignität haben sich neben dem klinischen Bild (ABCD-Regel), im Einzelfall ergänzt durch die Verlaufsdokumentation im Foto, vor allem die Auflichtmikroskopie und die digitale Dermatoskopie [6] mit unterstützender Bildanalyse bewährt. Auflichtmikroskopische Malignitätskriterien sind ein irreguläres grobtrabekuläres Pigmentnetz, Pigmentnetzabbrüche, radiäre Ausläufer, Pseudopodien, „black dots“, ,,weiße Schleier“, grau-blaue Areale und braune Globuli [7].

Histopathologie

Bei kNZN vom „superfiziellen“ Typ liegt unter der Epidermis ein schmaler, naevuszellarmer Bindegewebsstreifen, darunter im oberen Korium­drittel ein breites Band aus Naevuszellnestern und -strängen; senkrecht zu diesem reichen vertikale Zellstränge entlang den Haarfollikeln und Drüsengängen teilweise bis in das untere Koriumdrittel. Demgegenüber weisen kNZN vom „tiefen“ Typ eine oft wulstig elevierte Oberfläche auf, dermale und subkutane Naevuszellformationen unterbrechen diffus die Kontinuität in allen Schichten.

Als intermediärer Typ ist der kNZN vom „Patchy“-Typ anzusehen, bei dem zusätzlich zu den Veränderungen wie bei dem „oberflächlichen“ Bautyp mittlere und tiefe Koriumabschnitte fleckförmig von Naevuszellverbänden durchsetzt werden.

Klassifikation

Die kNZN werden wegen ihres unterschiedlichen Entartungsrisikos und der hieraus resultierenden Therapieempfehlung in der Regel nach ihrer Größenausdehnung im Erwachsenenalter klassifiziert. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Durchmesser vom Säuglings- zum Erwachsenenalter um den Faktor 2 (Kopf) bis 5 (Extremitäten) zunimmt. Es existieren zahlreiche Einteilungen, wobei eine Orientierung an den Empfehlungen von Kopfetal [8] in Übereinstimmung mit der Empfehlung der FDA angeraten wird [1]:

• Kleiner kNZN: Durchmesser < 1,5 cm
• Mittelgroßer kNZN: Durchmesser < 1,5 bis 19,9 cm
• Großer/Riesen-kNZN: Durchmesser ³ 20 cm.

In älteren Arbeiten haben lllig et al. [9] und Hundeiker [10] berichtet, dass das Risiko einer malignen Transformation weniger von dem absoluten Durchmesser, sondern von der histopathologischen Differenzierung in einen „superfiziellen“ und „tiefen“ Bautyp und deren Übergangsformen abhängig ist. Der „tiefe“ Bautyp ist in der Regel bei großen/Riesen-kNZN nachzuweisen, kommt jedoch auch in kleinen Naevi vor und weist ein höheres Entartungsrisiko bereits im Kindesalter auf.

Weitere Einteilungen [11] beziehen sich auf:

• Relative Größe der Läsion, verglichen zur betroffenen anatomischen Region
• Prozent der Körperoberfläche, die von der Läsion bedeckt ist
• Schwierigkeitsgrad, assoziiert mit Exzision/Ausmaß des Oberflächendefektes.

Melanomrisiko und Therapiestrategien

Alle kNZN werden unabhängig von ihrer Größe als Präkursor-Läsionen eines malignen Melanoms angesehen [3, 9, 11, 12]. Nach neueren Erkenntnissen kennen wir vier Prognosefaktoren für eine maligne Transformation [2]:

1. Tumorgröße
2. Histopathologischer Bautyp
3. Anatomische Lokalisation (Kopf/Hals> Extremitäten > Rumpf)
4. Ulzeration.

Alvarez-Mendoza et al. [13] beschreiben darüber hinaus eine mögliche Abschätzung des Melanomrisikos durch Flow-zytometrische DNS- und Zellzyklus-Untersuchungen. Papp et al. [14] fanden in Mutationsanalysen überproportional häufig überaktivierte Punktmutationen im N-ras-Onko­ gen sowie weitere Mutationen auf dem MC1R- und p53-Gen.

Basierend auf dem in der neueren Literatur übereinstimmend formulierten Erkenntnisstand, dass das Melanomrisiko mit der Größenausdehnung eines kNZN steigt, lassen sich folgende Therapieempfehlungen ableiten: Kleine kNZN (Durchmesser < 1,5 cm), die histopathologisch in der Regel mit einer superfiziellen Ausbreitung der Naevuszellen assoziiert sind, entarten sehr selten (< 1%), so dass engmaschige klinische Verlaufskontrollen zunächst bis zum 10. Lebensjahr empfohlen werden. Nach diesem Zeitpunkt sollte unter Berücksichtigung der anatomischen Lokalisation über eine prophylaktische Exzision entschieden werden, da zum einen das Risiko einer Melanomentwicklung zwischen dem 12. und 15. Lebensjahr sprunghaft ansteigt [15], zum anderen die Kinder in diesem Alter bereits verständig sind. Therapie der Wahl ist bei kleinen Läsionen die Exzision in sano [16].

Statistische Daten zu mittelgroßen kNZN (Durchmesser 1,5 bis 19,9 cm) sind nur in begrenztem Umfang vorhanden [17].

Das Entartungsrisiko wird mit 1 bis 5% angegeben. Regelmäßige klinische Kontrollen, ggf. Biopsien aus verdächtigen Arealen zum Ausschluss eines ,,tiefen“ Bautyps sowie prophylaktische Serienexzisionen sind Therapie­ verfahren der Wahl (Abb. 1 bis 3).

Die seltenen großen/Riesen-kNZN (Durchmesser ³ 20 cm), die meist mit tiefdermal lokalisierten Naevuszellen assoziiert sind [9, 10, 18], zeigen mit 5 bis 10% einerseits das höchste Entartungsrisiko [19], stellen andererseits aufgrund des häufig ästhetisch entstellenden Hautbefundes und der daraus resultierenden psychosozialen Unzufriedenheit hohe Anforderungen an den Operateur [20, 21]. Bei klinischem Verdacht auf einen großen/Riesen-kNZN sollte unmittelbar postpartal ein dermatochirurgisches Zentrum konsultiert werden, da abhängig von der Tiefenausdehnung der Naevuszellen lediglich in den ersten zwei (bis maximal sechs) Wochen eine hochtourige Dermabrasion mit der Diamant- oder Karbon­ rundfräse oder Kürettage zu einem zufriedenstellenden kosmetischen und funktionalen Ergebnis führen kann [22 – 25]. Diese „blinde“ Oberflächentherapie verhindert nicht, dass in der tiefen Dermis oder Subkutis Reste des kNZN verbleiben, so dass wir auch im Kindes- und Erwachsenenalter regelmäßige Verlaufskontrollen zum Ausschluss einer malignen Transformation empfehlen. Andererseits gehen wir davon aus, dass mit einer Dermabrasion diejenige Fraktion von Melanozyten in der Junktionszone der Epidermis abgetragen und entfernt wird, von der in den allermeisten Fällen ein malignes Melanom in kNZN ausgeht. Nach der sechsten Lebenswoche kommen andere operative Maßnahmen zur Anwendung. Auch hier gilt, dass unter Abwägung der Operabilität und Ästhetik möglichst frühzeitig operativ interveniert werden sollte, da Melanome bereits im Kindesalter vorkommen, bei tiefdermaler Lokalisation häufig unbemerkt beginnen und bemerkenswerterweise oft einen aggressiveren Verlauf mit meist letalem Ausgang nehmen [26 – 28].

Kaplan [11] unterscheidet ätiologisch drei Melanomentitäten in großen kNZN:

1. Melanomentwicklung in der Junktionszone der Epidermis
2. Melanomentwicklung aus tiefdermalen neurogenen Anteilen
3. Melanomentwicklung in blauen Naevuszellnaevi.

Die kNZN in axialer Lokalisation scheinen mit einer erhöhten Melanom­ inzidenz einherzugehen [29]. Gosain et al. [30] haben den Versuch unternommen, Algorithmen für das Therapiemanagement zu erstellen: Unter Berücksichtigung der anatomischen Region kommen Serienexzisionen und Exzisionen mit plastisch rekonstruktivem Defektverschluss mittels Hautexpandertechniken sowie vorgedehnten freien Vollhaut­ und Spalthauttransplantaten zur Anwendung. Aus kosmetischer Indikation werden auch lasertherapeutische Verfahren (Rubin-, Alexandrit-, Neodym-YAG- oder Kohlendyoxid-Laser) angeboten, die jedoch aus Sorge vor einer laserinduzierten malignen Transformation und der Rezidivrate nur mit äußerster Zurückhaltung angewendet werden sollen [31, 32].

Neurokutane Melanose

Die neurokutane Melanose (Virchow-Rokitansky-Touraine) ist definiert als Syndrom, bei dem große/Riesen-kNZN mit einer leptomeningealen Melanose assoziiert sind [33]. Neben der Entwicklung einer neurologischen Symptomatik, die in etwa 10% der Fälle beobachtet wird, können sich auch bei asymptomatischer neurokutaner Melanose leptomeningeale Melanome ausbilden [34 – 36]. Zur frühzeitigen Detektion sollte daher bei allen Patienten mit großen/Riesen-kNZN vor allem im Kopf/Hals­ Bereich eine radiologische Diagnostik mittels Kernspintomographie erfolgen. Charakteristische Untersuchungsbefunde sind eine T1-Verkürzung in Kleinhirn-Temporallappen, Pons und Medulla sowie eine leptomeningeale Verdickung [37].

Neurologische Symptome, die in der Regel bei posteriorer axialer Lokalisation des Naevus (Kopf, Nacken, Rücken, Gesäß) sowie bei einer Melanophakomatose beobachtet werden, sind durch eine Hirndrucksymptomatik und Masseneffekte bedingt und weisen eine schlechte Prognose auf. Dies betrifft auch Patienten mit einer Dandy-Walker-Maiformation, einer zystischen Fehlbildung des IV. Ventrikels. Weiterhin sind ophthalmologische Konsiliaruntersuchungen mit Augenhintergrundbeurteilung zum Ausschluss einer okulären Melanose oder einer manifesten Hirndrucksymptomatik indiziert.

zusammenfassend stellen kNZN eine Entität angeborener melanozytärer Veränderungen dar, die von umschriebenen Hypermelanosen, Cafe-au-lait­ Flecken, epidermalen Naevi und kongenitalen malignen Melanomen abzugrenzen sind.

Eine frühzeitige Diagnose ist zur Einleitung eines befundadaptierten Therapiemanagements von entscheidender Bedeutung. Vor allem bei großen/Riesen-kNZN im Kopf/Hals-Bereich ist eine frühzeitige und enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Dermatologen und Dermato-Chirurgen, Pädiatern, Neurologen, Radiologen und Ophthalmologen anzustreben [27].