David Conrad, MD,¹ Christian Raulin, MD,¹ Werner Polster, MD,² Sebastian Paus, MD,³

¹ MVZ Dres. Raulin, Kaiserstr. 104, 76133 Karlsruhe, Germany

²Akademie für Psychotherapie Pforzheim, Schubertstrasse 20, 75331 Engelsbrand, Germany

³GFO Kliniken Troisdorf-Betriebsstätte St. Johannes Troisdorf, Wilhelm-Busch-Str. 9, 53844 Troisdorf, Germany

Einleitung

Depressive Störungen gehören zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen. Da sie die Lebensqualität der Betroffenen massiv beeinträchtigen können und so weltweit für einen jährlichen volkswirtschaftlichen Schaden von ca. 1 Billion US $ laut WHO [1] verantwortlich sind, ist die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten von entscheidender Bedeutung. ­

BoNT-A hat in den letzten Jahrzehnten eine stetige Erweiterung der Indikationen erfahren. Die Entspannung der Glabellamuskulatur (Mm. procerus et corrugatores supercilii) hat positive Effekte bei der Behandlung von depressiven Symptomen gezeigt, deren Belege in dieser Übersichtsarbeit zusammengefasst und diskutiert werden.

Depressive Erkrankungen sind gekennzeichnet durch deutlich gedämpfte Stimmungen, Anhedonie, Apathie und Antriebslosigkeit über einen ausgedehnten Zeitraum (durchweg länger als zwei Wochen) und gehen häufig mit einer verstärkten Faltenbildung in der Glabellaregion einher [2]. Zusätzlich können körperliche Beschwerden im Sinne des somatischen Syndroms wie Schlafstörungen, Appetit- und Gewichtsverlust, Konzentrationsschwierigkeiten, Libidoverlust, Kopfschmerzen u.v.m. hinzutreten. Die Lebensqualität kann erheblich beeinträchtigt sein, die Bewältigung der alltäglichen Aufgaben ist erschwert oder unmöglich.

Ursachen der Depression

Untersuchungen legen nahe, dass Depressionen nicht ausreichend durch ein Ungleichgewicht bestimmter Neurotransmitter in mittels fMRT/PET/SPECT lokalisierbaren Regionen (Amygdala, Thalamus Hippocampus) charakterisierbar und erklärbar sind. Eine interessante Tatsache über Antidepressiva stützt diese Theorie: Diese erhöhen sofort die Konzentration bestimmter Neurotransmitter im Gehirn. Dennoch erfahren die Patienten in der Regel in den Folgewochen noch keine Linderung der Symptome, obwohl die Neurotransmitter Spiegel steigen. Neueste Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Stimmungsaufhellung durch Antidepressiva unter anderem durch Wachstum und verstärkte Verzweigung von Nervenzellen im Hippocampus bedingt ist (Neurogenese) – einem Prozess, der meist Wochen dauert [3].

Somit verbirgt sich hinter der Entität Depression eine multifaktorielle biopsychosoziale Pathogenese aus fehlerhafter Stimmungsregulierung durch das Gehirn, genetischer und epigenetischer Prädisposition, belastenden Lebensereignissen, Medikamenten (Steroide, Kontrazeptiva, Propranolol etc.) und medizinischen Erkrankungen (z.B. Hypothyreose, Koronare Herzerkrankung, Multiple Sklerose, Medikamentennebenwirkung, hormonelle Veränderungen, Vitaminmangel u.v.m.). Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Depression steigt, wenn mehrere dieser Faktoren zusammenwirken. Dieses komplexe Geschehen übersteigt ein einfaches Erklärungsmodell mit Ungleichgewicht von Neurotransmittern in Arealen des limbischen Systems und bedingt, dass die depressive Symptomatik sich auf unterschiedlichen Ebenen entwickeln kann mit der notwendigen Konsequenz individualisierter Behandlung [4].

Die Standardbehandlung von depressiven Störungen umfasst pharmakologische (Antidepressiva) und psychotherapeutische Ansätze. Die Psychotherapie zeigt einen langsameren Wirkungseintritt mit prolongierter Wirkung über das Ende der Behandlungsphase hinaus und beeinflusst sowohl neuronale Netzwerke als auch epigenetische Prozesse [5]. Im Allgemeinen treten die Wirkungen von Antidepressiva schneller ein und erstrecken sich lediglich auf die aktive Behandlungsphase von wenigen Jahren. Bemerkenswert sind hier die Ergebnisse einer über 30-Jahre angelegten prospektiven Kohortenstudie mit 591 Probanden, von denen 335 den Endpunkt erreichten. Anhand dieser verbleibenden Kohorte konnte ein, unabhängig vom Grad der Erkrankung am Beginn der Studie, statistisch signifikant schlechteres Outcome jener Probanden mit medikamentöser Antidepressivatherapie festgestellt werden. Dieses behielt seine Signifikanz, selbst nachdem die Untersuchung einer Kontrolle nach prädeterminierenden Faktoren wie Soziodemographie, schwerer Depression zu Studienbeginn, familiärer Häufung von depressiven Erkrankungen oder affektiven Störungen bzw. Suizidalität zu Studienbeginn unterzogen wurde [6].

Neben diesen Langzeitergebnissen muss berücksichtigt werden, dass Antidepressiva ein ausgeprägtes, von der Medikamentenklasse abhängiges Nebenwirkungsprofil mit Übelkeit, Obstipation, Herzrhythmusstörungen, Schlafstörungen, sexuellen Funktionsstörungen u.v.m. aufweisen. Hinzu kommen Rebound Effekte, Rezidivrisikoerhöhung, Absetzphänomene und Medikamenteninteraktionen.

Im Kontext des aktuellen pathogenetischen Verständnisses der Depression sind die zurzeit verfügbaren therapeutischen Optionen nicht immer optimal, so dass die Entwicklung neuer innovativer therapeutischer Optionen mit dem Ziel individualisierter Therapiemöglichkeiten stets im Fokus sein sollte.

Diskussion

Glabellamuskulatur und Emotionen

Die Muskeln der Glabellaregion (Mm. procerus et corrugatores supercilii) sind daran beteiligt, negative Emotionen wie Trauer, Wut und Ekel auszudrücken. Patienten mit einer Depression zeigen eine ausgeprägte Innervation dieser Muskeln. Daher stellt sich die Frage, ob eine Tonusminderung über BoNT-A die Symptome einer Depression, die mit übermäßigen negativen Gefühlen verbunden sind, lindert. Ekel und Wut aktivieren vor allem die Glabellamuskulatur, während bei Angst, Sorge und Überraschung die Augen weit geöffnet und die Augenbrauen hochgezogen werden [7].

HÄUFIG KOMMT ES AUCH ZU EINER VERBESSERUNG DES SELBSTWERTGEFÜHLS

Mehrere peer reviewed Studien berichteten über eine Verbesserung der depressiven Symptome nach Injektionen von BoNT-A in die Muskeln der Glabellaregion [8–15]. Die stärkste antidepressive Wirkung wurde innerhalb der ersten acht Wochen nach der Behandlung beobachtet [8]. Es drängt sich natürlich die Frage nach der Rolle des kosmetischen Effektes als mögliche Mediatorvariable bei der Reduktion depressiver Symptome auf.

Die Bedeutung des kosmetischen Effektes

Aufgrund der noch in Gänze unverstandenen Pathophysiologie der Depression, werden verschiedene Hypothesen zur Erklärung der Beobachtungen nach einer BoNT-A-Therapie diskutiert.

Eine mögliche Ursache für die Stimmungsaufhellung und Steigerung des Selbstwertgefühls mit der daraus resultierenden Verbesserung sozialer Interaktionen könnte in dem angenehmen kosmetischen Effekt durch BoNT-A-Injektionen gründen [14,16]. Reichenberg et al. [17] haben in ihrer Arbeit diese Theorie aufgegriffen mit der hypothetischen Annahme, dass depressive Patienten mit ausgeprägteren Glabellafalten besser auf die Behandlung mit BoNT-A ansprechen. Entgegen ihrer Hypothese beobachteten sie, dass tiefere Glabellafalten nicht streng mit schwereren depressiven Symptomen vor der Behandlung korrelierten. Auch nach der Behandlung gab es keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Reduktion von Falten und depressiven Symptomen. Um die Bedeutung der kosmetischen Effekte von BoNT-A als mögliche Mediatorvariable bezüglich der Reduktion depressiver Symptome differenziert evaluieren zu können, wurden diverse Untersuchungen unternommen und analysiert.

Finzi et al. [18] beschreiben, dass Patienten ohne Glabellafalten vor der Behandlung mit BoNT-A auch eine Verbesserung der depressiven Symptome nach der Injektion aufwiesen. Darüber hinaus stellten Magid et al. [19] heraus, dass eine Linderung depressiver Symptome später als die kosmetischen Effekte von BoNT-A eintritt. Wollmer et al. [20] machten die überaus interessante Beobachtung, dass die Verbesserung der depressiven Symptome auch bei Patienten vorlag, die den kosmetischen Effekt von BoNT-A nicht zu schätzen wussten.

PATIENTEN WAREN NACH DER BEHANDLUNG WENIGER DEPRESSIV; REIZBAR UND UNRUHIG

Weiterhin beschrieben Lewis et al. [21], dass Patienten, die die BoNT-A-Injektionen in der Glabellaregion erhalten hatten, nach der Behandlung weniger depressiv, reizbar und unruhig waren im Vergleich zu Patienten, bei denen andere kosmetische Behandlungen durchgeführt wurden (BoNT-A-Injektionen an anderen Stellen, Hyaluronsäure-Filler-Injektionen, Peeling oder Laserbehandlung). Alle Gruppen fühlten sich jedoch nach der Behandlung ungeachtet von der Methode vergleichsweise attraktiv. So musste die Bedeutung eines größeren Attraktivitätsgefühls als mögliche Mediatorvariable zwischen BoNT-A-Behandlung und Reduktion depressiver Symptome relativiert werden.

Emotionale Propriozeption

Eine weitere mögliche Erklärung für die Reduktion depressiver Symptome liefert die „Gesichts-Feedback-Hypothese“ [9–11,19,20,22]. Sie postuliert, dass die Bewegung der Gesichtsmuskulatur nicht nur Emotionen ausdrückt, sondern auch einen großen Anteil an der Wahrnehmung und Regulierung von Emotionen hat [20]. Finzi et al. bezeichneten dieses Konzept als „emotionale Propriozeption“ [12]. Indem BoNT-A-Injektionen in die Muskeln der Glabellaregion den Ausdruck von Bewegungen, die mit Emotionen wie Trauer, Wut und Ekel verbunden sind, reduzieren, modulieren sie emotionale Reaktionen auf diese Gesichtszüge. Baumeister et al. [23] beschreiben, dass Mimik nicht unbedingt notwendig für das emotionale Erleben ist, es jedoch in bestimmten Situationen beeinflussen kann. Wie bereits erwähnt, evaluierten Lewis et al. [21] die Behandlung von BoNT-A an der Stirn gegenüber anderen kosmetischen Behandlungen (BoNT-A in anderen Lokalisationen, Filler, Peelings, Laserbehandlungen). Während sich alle Gruppen nach der Behandlung gleich attraktiv fühlten, waren Patienten, die mit BoNT-A behandelt wurden, weniger depressiv, gereizt und unruhig. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass BoNT-A-Injektionen einen positiven Effekt auf die emotionale Verarbeitung und Wahrnehmung haben.

Neurochemie des ZNS

Ein weiterer theoretischer Ansatz basiert auf direkten und indirekten neurochemischen Veränderungen des Zentralnervensystems, die durch BoNT-A induziert werden. BoNT-A hemmt die Freisetzung von Acetylcholin an der motorischen Endplatte, was wiederum die Depolarisierung der behandelten Muskeln und deren Aktivierung verhindert [24] . Dadurch werden indirekt die afferenten Nervensignale von Haut und Muskeln zum Gehirn reduziert und damit ein “ emotional negatives Feedback“ [25] reduziert.

Hennenlotter et al. [25] nutzten die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), um die zerebrale Reaktion bei der Betrachtung von wütenden und traurigen Gesichtsausdrücken vor und nach der BoNT-A-Behandlung der Glabellamuskeln zu analysieren. Dabei kamen sie zu der Erkenntnis, dass nach der Behandlung die Aktivitätssteigerung der linken Amygdala und ihre Verbindung zu Regionen des Hirnstamms, die den unfreiwilligen Ausdruck von Emotionen regulieren, weniger ausgeprägt war [25]. Die Muskelaktivität der Glabellaregion aktiviert die propriozeptiven Fasern des Augennervs, die anschließend den ventromedialen präfrontalen Cortex (VMPFC, wichtig für die Emotionsregulation) über den mesencephalen Kern des Trigeminusnervs und den Locus coeruleus aktivieren. Der Locus coeruleus hat eine direkte Verbindung zur Amygdala [26] . Gleichzeitig beobachteten Hennenlotter et al. bei der Imitation von Mimiken, an denen die Glabellaregion beteiligt ist, auch nach vorheriger BoNT-A-Behandlung eine Aktivität der Amygdala. Obwohl die vorliegenden Daten keine unmittelbaren Rückschlüsse über die Effekte eines reduzierten „Gesichts-Feedbacks“ auf „gefühlte“ Emotionen zulassen, können sie doch ein Hinweis auf eine mögliche physiologische Grundlage für die Übertragung von Emotionen während sozialer Interaktionen sein. Zudem sind die Daten mit der Vorstellung vereinbar, dass die an der Mimik beteiligten efferenten motorischen Nervenfasern auch einen modulierenden Effekt auf die Amygdala-Funktionen haben [25]. Da diese Studien punktuelle Momentaufnahmen gesunder Probanden widerspiegeln, bedürfen die Nachhaltigkeit der gemessenen Aktivitäten und der damit erzielten Effekte sowie die Übertragbarkeit auf Patienten mit depressiven Symptomen weiteren Untersuchungen.

Während die meisten Studien ihre Arbeitshypothesen auf die Wirkung von BoNT-A an der cholinergen synaptischen Endplatte der Skelettmuskulatur stützen, könnte die zentral vermittelte Wirkung von BoNT-A einen unterschätzten Stellenwert bei der Behandlung von Depressionen einnehmen. In Analogie zum Tetanusneurotoxin (TeNT) unterliegt ebenfalls BoNT-A einem retrograden axonalen Transport sowie Transzytose, wodurch es auch unmittelbar zentral seine Wirkung an cholinergen Synapsen des ZNS entfalten kann. In Einklang mit diesen Erkenntnissen konnte bereits eine Reduktion des Muskeltonus bei zentral vermittelten hyperkinetischen Bewegungsstörungen gezeigt werden [27–29]. Zum besseren Verständnis der zentralen Wirkung von BoNT-A sind daher auch weitere prospektive Studien zur Pharmakokinetik und -dynamik essentiell.

IMPORTANT: BEREITS EINE EINZIGE BEHANDLUNG DER GLABELLAMUSKULATUR ZEIGTE 24 WOCHEN LANG EINE SIGNIFIKANTE ANTIDEPRESSIVE WIRKUNG

BoNT-A – Wirkdauer und erweiterter Einsatz

Die Behandlung von Depressionen mit BoNT-A zeichnet eine vergleichsweise lange klinische Wirkungsdauer aus, welche zu einer hohen Therapieadhärenz beiträgt. Nach derzeitigem Kenntnisstand kann sie zwischen 16 und 24 Wochen andauern [11,13,20,30–32]. Hier variieren die Messinstrumente, wodurch eine Vergleichbarkeit vorhandener Studien nicht gegeben ist. Unklar ist zudem, inwieweit die Dauer bis zur Wiederherstellung des ursprünglichen Muskeltonus (gute dose-response Korrelation für compound motor action potential (CMAP) und Elektromyography (EMG) [33]), Muskelhypotrophie und die mögliche Reduktion der Innervationsfrequenz über die bewusst wahrnehmbare BoNT-A-Wirkung hinaus effektiv depressive Symptome objektivierbar reduzieren und so womöglich neuroplastische Langzeiteffekte bedingen können.

BoNT-A in der Anwendung – offene Fragen

Zahlreiche Fragen zu den psychologischen Auswirkungen der BoNT-A-Behandlung sind bislang noch unbeantwortet:

• Wie ist die optimale Dosierung von BoNT-A für die Therapie depressiver Symptome zu ermitteln?

Bisher fehlen vergleichbare Dosis-Wirkungsstudien mit Einmalgabe und repetitiver Gabe in Abhängigkeit von Kofaktoren (Geschlecht, Muskelmasse etc…). Bei der Dosiswahl muss berücksichtigt werden, dass unterschiedliche Rekonstitutionsvolumina der jeweiligen Präparate und infolgedessen auch Injektionsvolumina womöglich Einfluss auf die Verteilung von Botulinum im Gewebe haben und damit auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen (wie Lidptosis) in Abhängigkeit der Erfahrung des Anwenders erhöhen können.

In bisherigen Studien wurden 29 IE Onabotulinumtoxin A (ONA) bei Frauen und 39 bis 40 IE bei Männern eingesetzt [15,17,19,34], während Hexsel et al. [8] 20 IE ONA verabreichten. Häufig haben Männer eine größere Muskelmasse als Frauen, womit im Studiendesign höhere Dosen von BoNT-A gerechtfertigt werden [20] Für diesen naheliegenden Gedankengang werden allerdings einige neurophysiologische Annahmen unkritisch vorausgesetzt: Beispielsweise, dass eine größere Muskelmasse stets zahlreichere/höherfrequentierte Efferenzen und Afferenzen sowie Kollateralen zu Amygdala und Locus coeruleus besitze, denen mit einer Erhöhung der BoNT-A Dosis begegnet werden müsse? Fest steht, dass bisher valide Daten fehlen, um eine pauschal geschlechts- oder muskelmasseabhängige Dosisabweichung solide begründen zu können. Die 1:1 Übertragbarkeit der Prämissen der Anti-Faltenbehandlung auf die Therapie der Depression ist daher noch ungeklärt.

• Wie oft müssen die Injektionen verabreicht werden, um eine optimale und anhaltende Wirkung zu gewährleisten?

Magid et al. sowie Brin et al. [19,35] beobachteten eine Verbesserung der depressiven Symptome, die bis zu 24 Wochen andauerte, und Young [13] berichtete über bis zu 16 Wochen. Dayan et al. konnten in einer randomisierten Doppelblindstudie mit 100 gesunden Teilnehmern zudem darlegen, dass größere Effekte bezüglich „quality of life“ und „self-esteem“ bei BoNT-A naiven Probanden messbar waren [15]. Die Übertragbarkeit auf depressive Patienten bleibt allerdings unklar. Inwiefern Hypotrophie und mögliche Abnahmen der zentralen Efferenzen und Afferenzen auch prolongierte Auswirkungen auf depressive Symptome haben können, erfordert noch umfangreichere Untersuchungen.

• Erhöht sich auch die Wirkungsdauer nach wiederholten Injektionen?

Bei ästhetischen Indikationen [36] und der Behandlung von Hyperhidrose [37] wurde eine Verlängerung der Wirkungsdauer nach wiederholten Behandlungen beschrieben.

Inwiefern diese auf die Behandlung von Depressionen übertragbar ist und welche Rolle hier Neuroplastizität und Neurogenese spielen, bedarf insbesondere im Kontext der noch immer im Detail unverstandenen interindividuell verschiedenen Pathogenese weiterer Untersuchungen.

• Kommt eine Behandlung auch während der Schwangerschaft in Frage?

Aus der bisher veröffentlichten Literatur gibt es keine Hinweise, dass die Anwendung in der Schwangerschaft negative Auswirkungen auf den Fötus hat [38]. Die Indikationsstellung sollte nur in einer partizipativen Entscheidung mit dem Patienten nach umfassender Aufklärung erfolgen.

• Welche Patienten haben nach der Behandlung mit BoNT-A größere Erfolgsaussichten?

Diese Frage ist aktuell noch nicht abschließend zu beantworten. Der kritische Faktor scheint die Dominanz bestimmter Affekte wie Wut, Trauer und Ekel zu sein. Darüber hinaus zeigen Patienten mit Erregung oder Angst eine stärkere Reduktion dieser Symptome nach der Behandlung mit BoNT-A [39]. Könnte die Behandlung zusätzlicher Muskeln, die für den Gesichtsausdruck trauriger Emotionen relevant sind (z.B. die Muskeln depressor anguli oris oder mentalis), ebenfalls zu einer Verbesserung der depressiven Symptome führen?

• Welche Rolle spielen geschlechtsspezifische Unterschiede in der emotionalen Wahrnehmung?

Bisher stehen geschlechtsspezifische Untersuchungen zur Wirksamkeit von BoNT-A aus. Grundsätzlich ist BoNT-A bei Frauen und Männern mit depressiven Symptomen wirksam. Es muss berücksichtigt werden, dass Männer in bisherigen Studien stark unterrepräsentiert waren. Eine aktuelle (2020) große doppelblinde multicenter randomisierte Phase 2 Studie von Brin et al. [35] mit 255 an Major Depressive Disorder (MDD) erkrankten erwachsenen Frauen nennt als Gründe für die ausschließliche Wahl weiblicher Probandinnen erstens den Versuch der Reproduktion früherer Studien (18–20), zweitens das Schlankhalten des Studiendesigns – da zwei Dosen (30U, 50 U) mit jeweils passenden Placebos untersucht wurden und vorangegangene MDD-Studien stets höhere Dosen für Männer verwendet hatten [18–20] – und drittens die höhere Prävalenz von MDD in Frauen (nahezu 2-fache 12-Monatsprävalenz verglichen mit Männern [40].

Die Ergebnisse von Chugh et al. [41] deuten darauf hin, dass die BoNT-A-Behandlung der Glabellaregion ebenso bei (schwer) depressiven Männern wirksam sind. Eine Untersuchung der antidepressiven Wirkungen bei Männern und eine Analyse der geschlechtsspezifischen Effekte von BoNT-A auf psychiatrische Symptome wäre daher interessant.

BoNT-A befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen [42], ist aber noch nicht zur Behandlung von Depressionen zugelassen. Es handelt sich folglich nach aktuellem Stand um eine Off-Label-Behandlung, die von den Krankenkassen nur in begründeten Fällen übernommen wird. Konventionelle, zugelassene Therapien sollten weiterhin der Goldstandard sein. BoNT-A-Injektionen sollten nach Ausschöpfung der konventionellen Therapiemöglichkeiten in partizipativer Entscheidungsfindung mit dem Patienten im Anschluss an eine umfassende Aufklärung in Betracht gezogen werden [15,22].

Fazit für die Praxis

• BoNT-A könnte eine zusätzliche nebenwirkungsarme therapeutische Option bei (therapieresistenten) depressiven Störungen sein.

• Mehrere Studien haben eine signifikante Verbesserung der depressiven Symptome nach einer einzigen Injektion von BoNT-A in die Muskeln der Glabellaregion gezeigt. Die Patienten waren nach der Behandlung weniger depressiv, reizbar und unruhig.

• Die antidepressiven Wirkungsmechanismen von BonNT-A bedürfen weiterer grundlagenwissenschaftlicher Forschungen zu Pathophysiologie, Rolle von Neurogenese und Neuroplastizität bei Depression sowie der Pharmakodynamik und -kinetik von BoNT-A im ZNS.

• Ausgedehnte Dosis-Wirkungsstudien für die Anwendung von BoNT-A bei Depressionen sind zusammen mit einer sorgfältigen Stratifikation des Patientengutes zur präziseren Indikationsstellung erforderlich. Ziel sollte ein höherer Evidenzgrad für sichere Behandlungsempfehlungen in der differenzierten Anwendung von BoNT-A bei Depressionen sein.